باروری مردان

اپی ژنتیک ناباروری مردان

مقدمه

آینده درمان ناباروی در کشف و شناسایی فرایندهای پیچیده­ ای می­باشد که هنوز شناخته نشده است. تاکنون تصور می­شد با تعیین توالی ژنوم کامل انسان بسیاری از ناشناخته ­ها مربوط به بیماری­ ها کشف خواهد شد. ولی با گذشت بیش از یک دهه بررسی این داده ­ها مشخص گردیده است که فرایند­های سلولی و مولکولی پیچیده ­تر از آن است که تصور می شد. و اپی ژنتیک در واقعه دریچه جدیدی برای ورود به سوی ناشناخته های مولکولی است. یافته­ های رو به رشد در خصوص اپی ژنتیک باعث تغییر اهمیت و ورود به فازهای تحقیقاتی در این زمینه شده است.

اپی ژنتیک چیست؟

تعریفی که اکنون از اپی­ ژنتیک می ­شود عبارت است از ” مطالعات تغییرات قابل توارث طی تقسیمات میوزی و میتوزی در عملکرد ژن­ ها می ­باشند. که نمی­توان با تغییر در توالی DNA آن ­ها را توضیح داد. به طور کلی در سطح مولکولی، اپی ­ژنتیک اشاره به تغییرات کروماتین شامل متیلاسیون DNA تغییرات پس از ترجمه ­ای هیستون ­ها، تجمع برخی پروتئین ­های کروماتینی غیر هیستونی و ایجاد سطوح بالای ساختار کروماتین و نوکلئوزوم دارد.

آیا اپی ژنتیک در ناباروری مردان اثر می گذارد؟

اپی ژنتیک پدیده ای برگشت پذیر و بدون هرگونه تغییر در توالی بازهای DNA است. مطالعات در زمینه نقش اپی ژنتیک در ناباروری مردان اندک است. یکی از ناهنجاری­ هایی که اخیرا نقش آن در ناباروری مورد بررسی قرار گرفته است. تغییرات نابجا در الگوی اپی ­ژنتیک خصوصا متیلاسیون می­ باشد که می ­تواند باعث تغییر در بیان و حتی خاموشی ژن شود. اصلی­ ترین تفاوت میان جهش و متیلاسیون DNA برگشت پذیری، انعطاف پذیری بالا و قابلیت وراثت پذیری آن باشد. اطلاعات اپی ژنتیکی با کنترل بیان ژن، این اطمینان را می ­دهد که برخی ژن­ ها تنها برای یک نوع خاص سلول روشن شوند و ژن­های نامناسب با باز یا بسته شدن ساختار کروماتین خاموش شوند.

مکانیسم تاثیر اپی ژنتیک بر سلول های جنسی

سلول­ های جنسی (گامت­ ها) دارای حالت­ های اپی ژنومی مختص به خود هستند، بنابراین تنظیمات اپی ژنتیکی تغییر یافته یا غیر طبیعی گامت­ ها می­ توانند به رویان منتقل شده، این تغییرات می­ توانند در مراحل بعدی برنامه ریزی مجدد تنظیمات اپی ژنتیکی در رویان­ های پیش از مرحله لانه گزینی بمانند. سوال مهم در واقع این است که چطور سلول­ های جنسی می توانند همه توان (Totipotent) خود را حفظ کرده و چه مکانیسم­ هایی باعث پاک کردن، برقراری و نگهداری حافظه سلولی برای سلول­ های جنسی می­ شود.  چه ساز و کارهایی موجب حفظ یکپارچگی ژنوم در تولید اسپرم می ­شود.

تنظیم اطلاعات اپی ژنتیکی بطور قابل توجهی در تکوین جنین و ظرفیت تولید مثلی نیز نقش دارد. عدم تنظیم کدهای اپی ژنتیکی به طور مستقیم در ناباروری انسان دخیل است. از طرف دیگر عوامل اپی ژنتیکی می­تواند با تاثیر بر روی مراحل تکامل اسپرم در روند ناباروری نیز نقش داشته باشد. مطالعات نشان داده است که متیلاسیون جزایر(CPG (CpG Island  در ناحیه پروموتور ژن­ های مسئول که باعث خاموشی آن ­ها می­ شود از علل ایجاد کننده ناباوری در مردان ایدیوپاتیک می­ باشد.  از این رو مطالعه تغییرات اپی ژنتیکی ضروری به نظر می­ رسد.

نقش اپی ­ژنتیک در ناباروری و آزواسپرمی مردان

طی تمایز اسپرم؛ ژنوم تغییرات عمده­ای را متحمل می­شود که نه تنها روی توالی DNA و اطلاعات ژنتیکی موثرند بلکه همچنین ساختار هسته ­ای و اطلاعات اپی ­ژنتیکی را نیز تغییر می­دهند. در سال­های اخیر توارث الگوی اپی­ ژنتیک و تغییر در متیلاسیون  DNAثابت شده است. ولی اثر متیلاسیون در ناباروری مردان هنوز به خوبی بررسی نشده است.

هر چند در تحقیقاتی که اخیرا انجام شده مشخص شده است که عوامل اپی ژنتیک یا مسیرهایی که در پردازش و انتقال اطلاعات ژنتیکی DNA اسپرم موثرند، می­توانند عامل مهمی در ناباروری مردان باشند. اخیرا تحقیقاتی در مورد رابطه غیر فعال باقی ماندن برخی ژن­ها روی کروموزوم  Xدر مردان و همچنین نقص نشان گذاری با آزواسپرمی صورت گرفته است.

متیلاسیون HUMARA

متیلاسیون HUMARA (ژن گیرنده آندروژن روی کروموزوم X) و ژن SNRPN (ژن کاندید بیماری پرادر ویلی) در نمونه بافتی بیضه مردان آزواسپرم بررسی شده است و نشان داده شده که ژن HUMARA که در مردان سالم غیر متیله است در مردان نابارور متیله و غیر فعال است. از طرفی ژن  SNRPNکه در کروموزوم مادری مردان نرمال متیله است، در مردان آزواسپرم غیر متیله باقی مانده است. این مشاهدات نقش متیلاسیون و اپی ژنتیک را در ناباروری و آزواسپرمی تایید می­کند. به طور کلی خاموشی نابجای ژن ­هایی که عملکردشان در باروری دخیل است می­تواند باعث اختلات ناباروری گردد.

 

متیلاسیون  DNAاسپرم

مطالعات نشان داده است که حداقل ۸۰ جایگاه ژن محافظت شده (Imprinted) چه در ژنوم پدری و چه در مادری وجود دارند. که به طور مشخص در تکوین جنین و تشکیل جفت دخالت داشته و حائز اهمیت هستند. کنترل بیان این دسته از ژن ­ها از طریق متیلاسیون مناطق حفاظت شده انجام می ­شود. با این حال در مدت زمان کوتاهی پس از ورود سلول­ های زایای اولیه به گنادهای آینده. پیام ­های مربوط به حفظ ژنومی پاک می­ شوند و ژن­ های حفاظت شده فقط در گونوسایت مرد باقی می­ مانند.

بیشترین متیلاسیون DNA پدری و مادری طی تراکم DNA در مرحله کشیدگی اسپرماتید اتفاق می­افتد. این متیلاسیون به احتمال به منظور خاموش کردن برخی ژن­ ها هر دو نوع گامت به کار گرفته می­شود. DNA اسپرم در بیشتر گونه­ ها به سرعت و به صورت فعال پس از ورود به تخمک و پیش از تشکیل پیش هسته هادمتیله می­ شود. مطالعات اخیر نشان داده­اند که الگوی متیلاسیون DNA اسپرم بسیار شبیه ژن ­های مهم تکوین جنین از جمله اعضای خانواده ژن  HOXاست. که به طور گسترده در هر دو نوع سلول فاقد متیل هستند. در واقع متیلاسیون یک شاخص برای تراکم هسته است. و تراکم ناقص و نابه­ جای کروماتین اسپرم با آسیب بیشتر DNA همراه است که این امر منجر به ناباروی می­ شود.

متیله شدن کم  DNA با فعالیت رونویسی ژن و متیله شدن زیاد با خاموشی ژن همراه است. مطالعات اخیر نشان داده است که متیله شدن ناقص DNA اسپرم در مردان نابارور در مقایسه با افراد نرمواسپرمیک بیشتر مشاهده می­شود. مهار سازو کارهای اپی­ژنتیک اسپرم توسط تخریب کننده­های اندوکرینی باعث کاهش میزان ظرفیت پذیری اسپرم می ­شود. کاهش نرخ بارداری پس از IVF در مردانی که DNA اسپرم آن ­ها درصد متیلاسیون پایینی دارد گزارش شده است. همزمان با تکمیل فرایند بلوغ در اپی دیدیم امکان برنامه ریزی مجدد اپی ژنتیکی ژن­های خاص اسپرماتوژنز مشاهده شده است. این مطلب بیانگر آن است که آسیب­های وارده به هر دو ناحیه بیضه و اپی دیدیم می­تواند سبب تخریب الگوی متیله شدن صحیح DNA اسپرم شود.

اثر اپی ژنتیکی RNA

رونوشت­ های اسپرمی نقش دینامیکی در سازماندهی مجدد کروماتین اسپرم دارند. هیستون­های سوماتیکی در مرحله اسپرمیوژنز با پروتئین­ های انتقالی و سپس با پروتامین­ ها جایگزین می­شوند. نوکلئو هیستون­ های اسپرم در پوشش هسته قرار گرفته ­اند و نیز موقعیت رونوشت­ های اسپرم هم در سر اسپرم و پوشش هسته می­ باشد. این موقعیت مکانی مشابه، ارتباطی عملکردی را بین رونوشت­ های اسپرم و نوکلئو هیستون­ ها پیشنهاد می ­کند.

رونوشت­ های آنتی سنس اسپرم با نقش گذاری ژنوم، مانع بسته بندی  DNA توسط پروتامین­ ها و سپس بسته­ بندی آن توسط هیستون­ ها می ­شوند. هیستون­ ها بیشترین حضور را در پروموتورهای ژن های miRNAs و ژن­های نقش گذاری شده دارد. مطالعه توالی ­های DNA بسته­ بندی شده با هیستون­ ها و بررسی ارتباط این توالی­ ها با mRNA جداشده از اسپرم می­ تواند جالب باشد.  بنابراین نقش ساختاری رونوشت­های اسپرم در نقش گذاری ژن­های پدری و سازماندهی مجدد کروماتین امری ضروری است. و اثر اپی ­ژنتیکی RNA اسپرم را در رشد سلول تخم نشان می­دهد. قابل توجه است که فقدان اثرات اپی­ ژنتیکی پدری می­تواند باعث اختلال در اوایل رشد رویان شود.

 

 

author-avatar

درباره مرضیه عطشان

دکتری جنین شناسی (مدیر علمی سایت اسپو) در موضوعات تخصصی بالینی اسپرم، ژنتیک و اپی ژنتیک ناباروری مردان، روش های کمک باروری در زوجین نابارور ( IVF و ICSI )، مباحث مربوط به روش های حفظ باروری در مردان مبتلا به سرطان و مباحث مربوط به سلول های جنسی با مجموعه پزشکی نابارروی اسپو همکاری می کنم.

نوشته ها مرتبط

دیدگاهتان را بنویسید

نشانی ایمیل شما منتشر نخواهد شد.